I. Resumen
Un sistema de empaque es la suma de todos los componentes del empaque que contienen y protegen un producto farmacéutico, incluidos los componentes del empaque que entran en contacto directo con el medicamento y los componentes del empaque secundario. Esta guía técnica es aplicable principalmente al sistema de envasado de inyección química. El sistema de envasado de inyectables debe ser capaz de mantener la integridad del contenido del producto al mismo tiempo que previene la invasión microbiana.
La integridad del envase, también conocida como integridad del envase-cierre, se refiere a la capacidad del sistema de envasado para evitar la pérdida de contenidos, la invasión microbiana y la entrada de gases (oxígeno, aire, vapor de agua, etc.) u otras sustancias para garantizar que el fármaco siga cumpliendo los requisitos de seguridad y calidad.prueba de integridad del paquete, o prueba de integridad del cierre del contenedor, CCIT, es una prueba de fuga del paquete (que incluye métodos de prueba fisicoquímicos o microbiológicos) que detecta cualquier ruptura o costura, algunas de las cuales pueden determinar el tamaño y/o la ubicación de la fuga.
Esta guía técnica está redactada con referencia a las normas y directrices técnicas nacionales e internacionales pertinentes, centrándose en la selección y validación de métodos de inspección de sellado para sistemas de envases inyectables, con el objetivo de facilitar la investigación y evaluación de inyectables químicos en esta etapa.
La redacción de esta guía técnica se basa en el conocimiento actual del tema, y será revisada y mejorada con la mejora continua de la normativa pertinente y la mejora de los requisitos técnicos de la investigación de medicamentos.
II. Consideraciones Generales
Los principales tipos de fugas en los sistemas de envasado por inyección incluyen: 1) intrusión microbiana; 2) escape de drogas o intrusión externa líquida/sólida; y 3) cambio en el contenido del volumen del espacio de cabeza, por ejemplo, pérdida de gas inerte en el espacio de cabeza, interrupción del vacío y/o entrada de gas externo.
Los requisitos de calidad de sellado del sistema de envasado por inyección se pueden dividir en: 1) la necesidad de mantener la esterilidad y el contenido de los componentes del producto, sin mantener el volumen del espacio libre; 2) la necesidad de mantener la esterilidad, el contenido de los componentes del producto y el volumen del espacio de cabeza; 3) el requisito de mantener la esterilidad de los envases multidosis, es decir, después de abrir el envase, para evitar la invasión microbiana y la fuga de medicamentos durante el uso. Las investigaciones relacionadas con el sellado del sistema de envasado por inyección deben realizarse de acuerdo con las características del producto.
La capacidad de sellado del sistema de empaque inyectable cumple con los requisitos, lo que generalmente significa que el sistema de empaque ha pasado o puede pasar la prueba de desafío microbiano. Un sentido amplio significa que no hay fugas que afecten la calidad del medicamento. Sobre la base de estudios científicos y evaluación de riesgos, los límites máximos de fuga permitidos deben determinarse teniendo en cuenta la composición y el ensamblaje del empaque, el contenido del producto y el entorno al que puede estar expuesto el producto durante su ciclo de vida. Se considera que un sistema de embalaje está bien sellado si su fuga no supera su máximo permisible (límite máximo permisible de fuga, MALL).
Sellado del sistema de embalajela investigación comienza en la etapa de desarrollo del producto y continúa durante todo el ciclo de vida del producto. (1) en la etapa inicial del desarrollo del producto debe ser la selección del diseño del sistema de sellado del empaque y el control de calidad, incluidas las fuentes del sistema de componentes del empaque, los indicadores físicos, el tamaño del componente, la combinación, etc.; (2) desarrollo del proceso del producto, preste atención a los pasos clave del proceso y los parámetros clave del proceso relacionados con la sellabilidad de la investigación y el control; (3) el desarrollo y validación de métodos de inspección de sellado, preste atención a la selección y sensibilidad del método, el método debe ser (4) la estabilidad de los primeros y últimos fuera de los otros puntos en el tiempo se puede utilizar prueba de sellado del sistema de embalaje como un alternativa a la inspección aséptica; (5) el establecimiento de medidas de inspección y control del sellado del sistema de empaque en la producción comercial, preste atención a la recopilación y acumulación de datos de prueba de fugas y sellado, útiles para la detección y prevención de desviaciones operativas que dañan el sellado del empaque; (6) los cambios posteriores a la comercialización del medicamento pueden afectar el sellado del empaque (6) los cambios posteriores a la comercialización del medicamento pueden afectar el sellado del empaque, debe considerar su reevaluación y reverificación del sellado del sistema de empaque.
Ⅲ. el sistema de embalaje investigación de sellado verificación y gestión del ciclo de vida
1, selección de diseño del sistema de sellado de envases
La selección del diseño del empaque del producto debe basarse en los requisitos de calidad del inyectable (como la esterilidad del producto y el mantenimiento del espacio de cabeza), teniendo en cuenta el contenido del producto, el proceso de producción, los requisitos de estabilidad, el entorno de almacenamiento y distribución, y el uso final del producto. Determine la forma del empaque, seleccione los componentes del empaque y establezca estrictos estándares de control para indicadores físicos, dimensiones y desviaciones de los componentes, requisitos de coincidencia, etc.
2, desarrollo y validación del proceso del producto
La fase de desarrollo del proceso del producto debe centrarse en los factores clave que afectan la capacidad de sellado del empaque, como los pasos clave, las condiciones del proceso, las líneas de producción y la experiencia histórica de este sistema de empaque.
Se debe validar la capacidad de sellado del sistema de envasado por inyección. Para proporcionar evidencia de la integridad del sello en las condiciones más estrictas, las muestras de validación generalmente se producen para simular las peores condiciones del proceso. Las muestras de prueba deben incluir muestras producidas bajo condiciones de proceso simuladas en el peor de los casos y también considerar el impacto del almacenamiento, transporte, uso, etc. del producto en la hermeticidad del sistema de empaque. El propósito del desarrollo de empaques y su posterior validación es asegurar el uso de procesos confiables, bajo los parámetros operativos especificados, la producción continua de empaques de calidad confiable para cumplir con los requisitos del producto.
3, la elección de los métodos de inspección de sellado de envases
La inspección del sellado del paquete debe tener en cuenta el tipo de empaque, los requisitos de control esperados, las características del medicamento en sí, el proceso de producción y las diferentes etapas del ciclo de vida del medicamento, combinado con la sensibilidad y aplicabilidad del método de inspección, basado en el riesgo. evaluación, la elección de los métodos de inspección de sellado apropiados.
Los métodos de inspección de sellado se dividen en dos categorías: métodos deterministas y métodos probabilísticos.
La siguiente tabla enumera los métodos comunes de inspección de sellado como referencia.
Categoría | Método de prueba | Aplicacion General | Nivel de límite de detección de cobertura de literatura | Cuantitativo cualitativo |
Enfoque probabilístico | Método de desafío microbiano (método de inmersión o aerosol) | Los paquetes deben poder soportar condiciones sumergidas, pueden requerir herramientas para limitar la expansión o el movimiento del paquete blando y pueden usarse para relleno de medios; comúnmente utilizado para la verificación del sello del paquete. | Nivel 4 | Cualitativo |
Método del agua de color | Debe poder soportar la inmersión y puede requerir herramientas para limitar la expansión o el movimiento del paquete blando. Principalmente adecuado para formulaciones líquidas. | Nivel 4 | Cualitativo o cuantitativo | |
Método de liberación de burbujas de aire | Los paquetes con espacio de cabeza deben poder soportar la inmersión, volumen pequeño, menos de unos pocos litros | Nivel 4 | Cualitativo | |
Enfoque determinista | Método de descarga de alto voltaje | El producto tiene cierta conductividad, mientras que los componentes del embalaje son relativamente no conductores y el producto no es inflamable. | Nivel 3 | Cuantitativo |
Espacio de cabeza láser Método de análisis | Envases transparentes: productos que requieren un bajo contenido de espacio de cabeza de oxígeno o dióxido de carbono; productos que requieren un bajo contenido de vapor de agua; productos con baja presión interna de envasado | Nivel 1 | Cuantitativo | |
Método de extracción en masa | Envases con aire superior o llenos de líquido | Nivel 3 | Cuantitativo | |
Método de caída de presión | Con embalaje de aire superior | Nivel 3 | Cuantitativo | |
Método de caída de vacío | Envases con aire superior o llenos de líquido | Nivel 3 | Cuantitativo |
a La referencia a las directrices nacionales e internacionales pertinentes proporciona los datos de la tasa de fuga de gas y el tamaño de la abertura de fuga correspondiente, la correspondencia es aproximadamente equivalente en teoría, en lugar de absoluta. Los valores específicos variarán con el empaque del producto, los instrumentos de prueba, los parámetros del método de prueba y la preparación de la muestra de prueba.
Relación entre la tasa de fuga de gas y el tamaño de la abertura de la fuga
Nivel de límite de detección de informe de literatura | Tasa de fuga de gas (std·cm3/s) | Tamaño del orificio de fuga (μm) |
Nivel 1 | <1.4 ×=""> | <> |
Nivel 2 | 1.4 × 10-6 ~ 1.4 × 10-4 | 0.1 ~ 1.0 |
Nivel 3 | >1.4 × 10-4 ~ 3.6 × 10-3 | > 1.0 ~ 5.0 |
Nivel 4 | >3.6 × 10-3 ~ 1.4 × 10-2 | > 5.0 ~ 10.0 |
Nivel 5 | >1.4 × 10-2 ~ 0.36 | > 10.0 ~ 50.0 |
Nivel6 | > 0.36 | > 50.0 |
Los métodos de inspección de sellado preferiblemente pueden detectar el límite de fuga máximo permitido del método determinista del producto, la sensibilidad del método, etc. para verificar. Si la sensibilidad del método no puede alcanzar el nivel del límite de fuga máximo permisible del producto o el límite de fuga máximo permisible del producto no está claro, se recomienda utilizar al menos dos métodos (uno de los cuales se recomienda para el desafío microbiano). método) para el estudio de sellabilidad, y se debe realizar un estudio comparativo de la sensibilidad de los dos métodos. El método de desafío microbiano debe establecerse teniendo en cuenta el tipo de microorganismo, la concentración de la solución bacteriana, el tipo de medio y el tiempo de exposición.
4, validación del método de inspección de sellabilidad del paquete
Los métodos de inspección de sellado requieren una validación metodológica apropiada. Centrarse en el examen de la sensibilidad del método, la sensibilidad se refiere a que el método puede detectar de forma fiable la tasa mínima de fuga o el tamaño de la fuga, el objetivo es averiguar la relación entre la invasión microbiana u otros riesgos de fuga y el tipo/tamaño del poro de la fuga, y así aclarar la capacidad de detección del método de detección. La sensibilidad del método se confirma desafiando pruebas repetidas de paquetes con y sin defectos de fuga.
La validación del método requiere el establecimiento de muestras de control negativas y positivas. Los controles negativos son recipientes de empaque sin poros de fuga conocidos, mientras que los controles positivos son recipientes de empaque con poros de fuga conocidos creados por perforación con láser, perforación de microtúbulos/capilares, etc. , el uso de múltiples muestras de control positivo con diferentes tamaños de poro es particularmente importante para aclarar la relación entre la probabilidad de detección y el tamaño del poro de fuga. Los controles negativos y positivos se pueden ensamblar de una manera típica del producto que se va a probar utilizando componentes tratados normalmente en el proceso.
Los lotes y las cantidades de muestras de empaque utilizadas para la validación se basan principalmente en la complejidad del producto empaquetado, los requisitos de calidad del producto y la experiencia previa del fabricante, y se desarrollan en función de los resultados de la evaluación de riesgos.
5. Requisitos de sellado para estudios de estabilidad
Los controles de esterilidad se llevan a cabo al principio y al final del estudio de estabilidad de los inyectables y, en su lugar, se pueden utilizar controles de capacidad de sellado del sistema de envasado en otros momentos. El método de inspección de sellado utilizado debe validarse metodológicamente.
6,Inspección de selladoen la etapa de producción propuesta
La fase de producción propuesta de inspección de sellado debe utilizarse para verificar el método de prueba.
Garantizar el sellado de los sistemas de empaque depende principalmente del buen diseño del producto (selección del empaque) y el control del proceso de producción del producto, en lugar de depender únicamente de las pruebas de rendimiento en línea o la inspección del producto final, porque no todos los defectos de sellado del sistema de empaque se pueden detectar fácilmente.
Con base en la evaluación de riesgos, así como en los datos de capacidad de sellado del empaque acumulados durante las fases de desarrollo, validación y producción del producto, se realizan verificaciones de capacidad de sellado de producción comercial. Los productos sellados por fusión (como ampollas de vidrio o plástico) deben someterse a prueba para determinar si se pueden sellar al 100 por ciento, y se deben tomar muestras de la capacidad de sellado de otros envases de acuerdo con los procedimientos operativos. Para productos de alto riesgo, como los envases de bolsa blanda de gran capacidad, se recomienda agregar una cierta cantidad de muestras a la validación del proceso de inspección de sellabilidad para confirmar la viabilidad de los materiales de envasado y los procesos de producción propuestos; el desarrollo científico de planes de muestreo en producción comercial para incrementar el número y frecuencia de muestreo; y las condiciones para una inspección de sellabilidad del 100 por ciento.
7, cambios posteriores a la comercialización en el estudio de drogas
Cuando el diseño del empaque, los materiales del empaque y/o las condiciones del proceso de producción y otros cambios puedan afectar el sello del empaque, se debe considerar el sistema de empaque del producto para la reevaluación y revalidación del sellado.
IV. Accesorios
Límite de fuga máximo permitido
El límite de fuga máximo permitido, MALL es la tasa de fuga máxima permitida o el tamaño de fuga del producto, es decir, bajo esta tasa de fuga o tamaño de fuga, no hay riesgo de que la fuga afecte la seguridad y la calidad del producto, lo que puede garantizar que el producto cumple con los requisitos de calidad física, química y microbiológica correspondientes durante la vida útil y el uso.
La determinación del límite de fuga máximo permisible para un sistema de empaque generalmente se basa en la ciencia y el riesgo, y debe tener en cuenta la composición y el ensamblaje del empaque, el contenido del producto y el entorno al que puede estar expuesto el producto durante su ciclo de vida. Algunos estudios han demostrado que los envases rígidos con poros de aproximadamente {{0}},1 μm de diámetro tienen poco riesgo de fuga de líquido, mientras que los poros de aproximadamente 0,3 μm de diámetro presentan un riesgo de intrusión microbiana . Para envases rígidos que no requieran mantenimiento de headspace, se puede utilizar un límite de fuga máximo permisible de 6 × 10-6 mbar-L/s, correspondiente a poros con diámetros entre 0,1 y 0,3 μm . La elección de este límite de fuga máximo permisible conservador garantiza un menor riesgo de intrusión microbiana o fuga de líquido, y es posible que no se realicen estudios adicionales de desafío de intrusión microbiana o líquida para caracterizar el tamaño de la vulnerabilidad.Más investigación sobre tecnología de productos enInstrumentos de prueba GBPI.
V REFERENCIAS
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2. Buenas Prácticas de Fabricación de Productos Farmacéuticos (revisada en 2010) (Ministerio de Salud Orden N° 79)
3. "Guía de GMP de medicamentos para medicamentos estériles" Prensa de ciencia y tecnología farmacéutica de China, 2011.
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5. PUV<1207>Evaluación de la integridad del paquete: productos estériles.
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8. USP<1207.3>Tecnologías de prueba de calidad del sello del paquete. 9.
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